帕金森病的最新国内外研究进展网友投稿

2021-04-25 12:50:42本页面

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【正文】

帕金森病的最新国内外研究进展 【关键词】发病机制;临床治疗;帕金森病 帕金森病(PD)是一种以黑质纹状体通路的退变为主要特征的神经系统变性疾病。其基本病理特征是黑质致密区多巴胺(DA)神经元变性伴胞浆内嗜酸性包涵体即Lewy小体形成,导致黑质纹状体通路破坏及尾状核、壳核中DA含量减少。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损。PD病情呈进行性加重,严重限制病人的活动能力及影响病人的生活质量,如果不进行积极有效的治疗,病人生存期明显缩短,晚期因长期卧床而死于肺炎和尿路感染等并发症。目前PD的发病机制尚未明确,已有研究表明与遗传、环境因素、感染、衰老、氧化应激、过多的自由基形成及神经生长因子缺乏等有关。

是多种机制协同作用的结果〔1〕。PD至今仍无有效的治疗措施。 1PD的发病机制 1.1DA、乙酰胆碱(ACh)等神经递质失衡学说DA为纹状体内的抑制性递质,ACh为兴奋性递质,正常时两者处于动态平衡状态。患PD时,黑质的DA神经元变性、脱落及黑质纹状体系统神经通路的神经纤维变性,导致DA显著减少,而ACh含量却无明显变化,DA的抑制作用降低,ACh的兴奋作用相对增强,两者动态平衡受到破坏,从而出现PD的症状〔2〕。 1.2线粒体功能障碍PD患者普遍存在着线粒体复合物Ⅰ活性下降,活性氧(ROS)生成增加。线粒体上的质子泵功能下降,膜电压降低和渗透性通道开放,从而触发凋亡过程。

线粒体复合物Ⅰ缺失可导致氧化应激和增加神经元对兴奋性毒性死亡的易感性〔3〕。 1.3氧化应激与脑内其他部位相比,黑质致密部暴露于较高水平的氧化应激状态,原因有:①DA的代谢过程中产生大量的自由基;②DA自身氧化形成的神经黑色素中含大量的铁离子,这种还原型铁离子可与DA代谢中产生的过氧化氢反应生成高度毒性的羟自由基,进而导致脂质过氧化,黑质神经元凋亡。正常情况下,DA毒性产生的过氧化氢被还原型谷胱甘肽清除,故不会造成危害。但在PD病人残存的DA神经元中,可能因代偿作用,使得DA的毒性加速,或单胺氧化酶(MAO)B(降解DA生成H2O2)活性增高,或还原型谷胱甘肽缺乏,导致H2O2不能

并与还原型铁离子通过Fenton反应,生成高度毒性的羟自由基。 氧化应激与线粒体功能障碍互为因果,恶性循环。氧化应激产生的大量自由基可损伤线粒体复合物Ⅰ。另一方面,线粒体复合物Ⅰ的抑制导致更多自由基的生成。这构成了目前PD发病机制中最为多数学者认同的学说。 1.4谷氨酸的毒性作用在PD中,谷氨酸的神经毒性作用机制如下:①亲离子型谷氨酸受体中的N甲基D天冬氨酸(NMDA)型受体受谷氨酸激活后,导致大量的细胞外Ca+内流,胞内Ca+大量增加,激活Ca+依赖性蛋白酶,导致神经元坏死和/或凋亡。②谷氨酸可激发线粒体自由基的生成,引起线粒体功能障碍,这种毒性作用与NMDA受体无关。

谷氨酸的神经毒性作用与PD发生之间的关系渐被重视,目前应用NMDA受体拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂治疗PD也是PD研究的热点之一〔4〕。 1.5免疫炎性机制已有多项研究认为免疫炎性机制可能参与了PD神经变性的发病过程。临床发现PD患者血液和脑脊液中淋巴细胞数目增多,其脑脊液可引起体外培养的DA能神经元的死亡,同时患者体内免疫球蛋白复合物、细胞因子和C反应蛋白等多项指标发生改变。因此,目前免疫炎症机制已成为PD发病机制研究的又一热点〔1〕。 1.6细胞凋亡学说神经递质、自由基、化学毒物、营养缺乏、物理性损害等都能诱发细胞凋亡。导致PD患者黑质细胞凋亡的可能原因:①线粒体功能缺陷与氧化应激。

②细胞色素C:细胞色素C在细胞凋亡的启动中作为凋亡起始因子,起着重要作用;③凋亡诱导因子:它是一种57kD的双功能黄素蛋白,除具有电子供体/受体功能外,还可独立作用于核染色质,具有促凋亡作用。④金属离子:研究显示中脑黑质含色素的神经元具有蓄积金属元素的特性,此部位多种金属元素的蓄积已被证实有促黑质细胞凋亡的作用,有锰离子、Ca2+、铁离子、镁离子等。⑤Caspase:它是一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶,已经证实Caspase的激活都发生在细胞凋亡之前,属于凋亡起始因子,被活化的Caspase蛋白酶激活后通过级联反应激活下游的Caspase效应分子,最后水解一系列底物,造成DNA降解,进入细胞凋亡的最终通路。

⑥受细胞内多种基因调节物影响,主要是bcl2家族(Cmyc,Cfos,Cjun,ICE,p53,Fas等)〔5,6〕。 1.7转运体失调学说转运体失调学说能解释DA能神经元选择性缺失的机制。对DA毒性作用机制的研究以及能产生实验性PD的毒物如6羟基多巴胺(6OHDA)、1甲基4苯基1,2,3,6四氢吡啶(MPTP)代谢产物MPP+的研究已集中在DA能神经元两种表达的转运体上。神经元细胞膜上DA转运体(DAT)可将外源性毒物MPTP等运到细胞质内,并在此合成MPP+,而DA无需DAT就可进入细胞质内,并被氧化产生高活性的苯醌和过氧化基团等有毒物质,提示DA可对神经元产生毒性作用。

这一点与MPTP的毒性作用不同。 1.8遗传因素及基因因素近年来遗传因素在PD发病机制中的作用越来越受到人们的关注,尤其是相继发现了α触核蛋白(αsynuclein)、Parkin、UCHL1等致病基因。αsynuclein、UCHL1基因见于常染色体显性家族性PD;而Parkin基因见于常染色体隐性少年型帕金森综合征〔7〕。在北欧犹太人及北非人种中,LRRK2(leucinerichrepeatkinase2gene)中除了G2019S突变外,3个氨基酸置换物(R1441C,R1441G,andR1441H)基因突变已经被证实是PD的重要原因〔8〕。 1.9环境因素流行病学调查结果证实。

PD的患病率存在地区差异,所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质,损伤了大脑的神经元。 2PD的治疗 2.1左旋多巴及其复方制剂左旋多巴仍然是目前最有效的PD治疗药物,被誉为PD药物治疗的“金标准”。左旋多巴作为DA合成前体,通过主动转运并转化成DA进入脑内补偿缺少的DA而发挥替代治疗作用,使运动行为恢复正常。由于左旋多巴易被外周脱羧酶分解而致作用下降,故加用外周脱羧酶抑制药如卡比多巴、苄丝肼等制成复方制剂,临床常用的有美多巴、森那特。金刚烷胺为DA增强药,能阻止突触前膜对DA的再摄取,增加突触间隙DA〔9〕。 2.2DA受体激动剂DA受体激动剂可直接刺激纹状体上的DA受体。

治疗对左旋多巴治疗效果差的病人。此类药大多为麦角类衍生物,包括溴隐亭、培高立特(协良行)、α双氢麦角隐亭A(克瑞帕)、麦角乙脲、卡麦角林等。非麦角类合成DA受体激动药,如吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼洛等亦属于DA受体激动药。腺苷酸A2A阻滞剂可产生与DA的D2受体相似的作用,认为可以用于治疗PD。日本还研制了KW6002〔10〕。 2.3单胺氧化酶抑制剂(MAOIB)及儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂(COMTI)司来吉林(商品名:思吉宁)可阻止儿茶酚胺的降解,以延长外源性及内源性DA的作用时间,增加左旋多巴的疗效,减少左旋多巴用量及延长给药间隔时间,并可减弱左旋多巴引起的“开关”现象。

此类药还有雷沙吉兰和拉扎贝胺。COMT能够降解左旋多巴及DA,因此COMTI可延长左旋多巴的作用时间,减少左旋多巴的用量,不影响疗效,如托卡朋。 2.4抗胆碱药抑制ACh的作用,相应提高另一种神经递质DA的效应而缓解症状。苯海索适用于轻症及不能耐受左旋多巴的PD患者。还有丙环定(开马君)、苯扎托品、吡哌立登等。 2.5兴奋性氨基酸抑制剂谷氨酸能神经系统过度兴奋是PD神经病变的机制之一,抑制谷氨酸释放或相应受体(特别是NMDA受体)的化合物,越来越受到关注。NMDA拮抗药能阻断MPTP引起的兴奋性毒性,从而起到保护神经元的作用,如立马醋胺,是一种非竞争性NMDA拮抗药;谷氨酸拮抗药。

如拉莫三嗪、美金刚、布地平,拮抗NMDA的作用微弱〔10〕。一种用于痴呆治疗的非竞争性NMDA拮抗剂美金刚,现认为可能是一种有前途的治疗PD的药物。由于谷氨酸受体的过度兴奋和伴随的钙离子的内流能被竞争性和非竞争性靶离子通道/受体拮抗剂阻断,因此有人据此提出一类新的对离子通道/受体有精确亚型选择性的物质肽毒素,可能成为广泛用于神经保护的有潜力的兴奋性氨基酸抑制剂〔11〕。 2.6神经元保护性治疗DA能神经元变性的主要病理生理机制涉及自由基损伤、兴奋性氨基酸的毒性作用、钙超载、线粒体功能异常、生物膜损害及凋亡等。神经元保护性治疗的切入点在于早期切断损伤环路,阻止神经元的变性凋亡及病情的恶化。

减少并发症,降低致残率。具体有:①自由基清除剂,有谷胱甘肽、银杏叶制剂、VitA、VitC、VitE和SOD等〔12〕。②MAOB抑制药。③DA受体激动剂。④兴奋性氨基酸抑制剂。⑤铁螯合剂〔13〕。⑥神经节苷脂类药物。⑦神经营养因子,如脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)等尚在研究阶段。⑧烟碱受体激动剂。⑨细胞膜稳定剂和非甾体类等抗炎药:前者有U73122、EtI8och(3)和胞二磷胆碱,非甾体类抗炎药主要包括阿斯匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬等〔14〕。另一类抗炎药物在实验模型中证明有保护作用的是米诺环素。⑩纳络酮是一种类吗啡样多肽受体拮抗剂,其通过抑制小胶质细胞激活和超氧化物的产生能保护DA神经元抗脂多糖(LPS)诱导的炎症损害。

另外,美沙芬作为一种右旋结构抗咳嗽药物能通过抑制小胶质细胞活化和炎症介质产生,减少LPS诱导的鼠DA神经元变性〔15〕。NO合酶抑制剂、17α雌二醇、钙离子拮抗剂。还有锰剂、镁剂、腺苷受体拮抗剂、胰岛素及利用给予反义寡核苷酸竞争受体mRNA技术等均通过不同途径发挥作用〔14〕。免疫抑制剂亲免素配体的神经保护:一些免疫抑制剂,如环孢菌素A和FK506有神经保护作用,二者均能明显改善PD大鼠的旋转行为。不具有免疫抑制活性的亲免素配体受到更多关注,如FK506的派生物FKBP12和GPI1046等均能显著对抗6OHDA对DA能神经元的毒性,保护神经元并能促进神经元突触的生长和再生,其机制主要激活神经还原型谷胱甘肽合成酶促进谷胱甘肽的合成。

同时有激活神经营养因子和抗凋亡作用。亲免素配体能透过血脑屏障,口服吸收良好,被认为是最有前途的神经保护剂之一〔16〕。肌酸和肌酸循环的保护作用。Matthews等〔17〕研究发现,实验动物中,肌酸和肌酸循环减弱了MPTP的神经毒性。MPTP通过MAOB转变为MPP+,阻断电子传递链复合物Ι(由肌酸或肌酸磷酸根提供),增加磷酸肌酸(Pcr)或磷酸肌酸循环(PCcr)可缓冲ATP的缺乏,从而提供神经保护作用。在小鼠中,肌酸保护其免于MPTP诱导的酪氨酸羟化酶的减少。肌酸或肌酸循环可对抗MPTP诱导的DA的衰减而产生显著的保护作用〔17〕。饮食中微量元素硒对去氧麻黄碱诱导的神经毒性的保护作用:Kim等〔18〕通过研究显示足量硒组黑质纹状体的DA降低的水平显著低于缺硒组。

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