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阿司匹林合成路线.doc

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阿司匹林的合成路线介绍阿司匹林是世界最重要的解热镇痛药之一。目前全世界阿司匹林原料药产量已达5万吨左右,年产片剂1千多亿片。多年来,阿司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产品之一,年产量达1万多吨,也是我国医药原料药出口的大宗产品,2005年的出口量为7522吨,出口金额达到2055万美元。 1.采用乙酸酐为酰化剂的工艺路线催化剂类别 需用原料及配方实例原料名称规格组分比(份)   酚甲酸98.5%25乙酸酐98.5%27制备工艺:混料投入带配有冷凝器的烧瓶中,在油浴上控温于150~160℃,反应约3小时,于减压下蒸去过量之乙酸酐及反应中生成的乙酸,其蒸出物重约16份。

余品重为31份。再用2倍重量的苯重结晶,可得18份纯品。若将余液浓度增高,还可收得10份纯品。  经过几十年的生产实践,阿司匹林的生产形成了一套十分成熟的工艺:以苯酚为原料,经过和二氧化碳的羧化反应,生成水杨酸,经升华后得到升华水杨酸,再采用醋酐-醋酸法。由于此生产工艺不复杂,收率、成本等也较为理想,几十年来,国内外生产企业基本按照这条工艺路线进行生产。故该工艺较为成熟。由于长期以来,国内外科研机构、生产厂商对其生产工艺进一步深入研究的工作做得不多,所以这方面的专利以及研究论文也较为少见。  工艺探索不断 在传统的阿司匹林生产中,由水杨酸和醋酐反应生成阿司匹林的过程需要加温,使反应在80℃~90℃温度下进行。

反应时间2小时左右,耗能量较大。近年来,由于基本能源价格不断上涨,反应时间越长则能耗越大,成本越高。从近几年的研究趋势看,研究的重点主要集中在水杨酸和醋酐反应过程中,通过添加不同的催化剂,使得反应更易进行,时间更短,耗能更少,产品质量更好。1.1水杨酸与醋酸酐法加入氧化钙或氧化锌美国专利局2001年8月公开了Handal-Vega等人的“阿司匹林工业生产合成方法”的发明专利,该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法:在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌,得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为2%游离水杨酸的混合物。此反应十分快速,属于放热反应,也是一锅反应,且

不需要排放残渣酸,也不需要任何有机溶剂,产物不需要再结晶。因产物是固体,合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片,成阿司匹林片。1.2用一水硫酸氢钠作催化剂肖新荣等人在《精细化工中间体》杂志上发表文章认为,水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中,用一水硫酸氢钠为催化剂,反应时间约40分钟,反应温度80~90C,收率约为86.7%。硫酸氢钠为一价廉易得,使用安全的物质,其催化合成阿司匹林效果较好,因其难溶于有机溶剂,易于分离回收重用。1.3用三绿化铝作催化剂丁健桦等人在《东华理工学院学报》上撰文提出,以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合成阿司匹林的反应中,反应时间为30分钟。

回流温度为85C,产率为72.6%,该催化剂效果好,不污染环境。且该方法简单,快速无污染,产品质量好。1.4用磷酸二氢钠作催化剂隆金桥等人在《广西右江民族师专学报》上撰文提出,采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林,其用量为反应物总量的10.5%,反应时间30分钟,反应温度75C,收率约达76%,产品纯度好。催化剂在反应过程中保持固状,易与产物分离,易回收。1.5用酸活化膨润土作催化剂王贵全等人在《化学工程师》杂志上撰文提出,以酸活化膨润土为催化剂合成阿司匹林,反应温度为85℃~90℃,时间0.5~1小时,催化剂用量为5%水杨酸投料量,收率约90.44%。该方法反应体系温和,不腐蚀设备。

不污染环境,后处理方便。1.6用维生素C作催化剂陈洪等人在《化学世界》刊物上撰文提出,以维生素C作为催化剂应用于阿司匹林合成中,认为维生素C是合成阿司匹林有效的催化剂之一,具有反应速度快、操作简单、催化剂无须回收、不腐蚀仪器设备、环境无污染等特点,且维生素C价廉易得。2微波法合成此外,李秋荣等人还撰文提出采用微波方法合成阿司匹林等等。3用乙酰氯及吡啶为乙酰化剂的工艺路线需用原料及配方实例原料名称规格组分比(份)吡啶纯10酸甲酸98.5%14乙酰氯10制备工艺将苯酚甲酸投入吡啶中,加温使溶,乃用冰冷剂使冷,次徐加乙酰氯,初滴入时其物料即变为浆体。

次为液体,后又变浓。于水浴锅上加热10分钟,倾于冰上,并搅拌使粘稠液体变为固体,粉碎→水洗并于60~70℃下干燥得粗制品约13份,在苯中重结晶可得纯品。阿斯匹林的实验室制法(一):原料规格及配比   原料名称规格用量摩尔数摩尔比   水杨酸药用10克0.0751   醋酐CP25毫升0.253.3   蒸馏水适量浓盐酸CP17.5毫升乙酸乙酯CP10~15毫升   浓硫酸CP25滴(约1.5毫升)饱和的碳酸氢钠水溶液125毫升 二: 1、在500毫升的锥形瓶中,放入水杨酸10克,醋酐25毫升,然后用滴管加入浓硫酸,缓缓的摇晃锥形瓶,使水杨酸溶解。

将锥形瓶放在蒸汽浴上(1)慢慢加热至85C~95C,维持温度10分钟。然后将锥形瓶从热源上取下,使其慢慢地冷却至室温。在冷却过程中,阿斯匹林渐渐从溶液中析出(2)。再冷却到室温,结晶形成后,加入蒸馏水250毫升(3);并将该溶液放入冰浴中冷却。待充分冷却后,大量固体析出,抽滤得到固体,冰水洗涤,并尽量压紧抽干,得到阿斯匹林粗品。  2、将阿斯匹林粗品放在150毫升的烧杯中,加入饱和的碳酸氢钠水溶液125毫升(4)。搅拌到没有二氧化碳放出为止(无气泡放出,嘶嘶声停止),但有不溶的固体存在。真空抽滤,除去不溶物并用少量水洗涤。另取150毫升烧杯一只,放入浓盐酸17.5毫升和水50毫升,将得到的滤液慢慢地分多次倒入烧杯中。

边倒边搅拌。阿斯匹林从溶液中析出(5)。将烧杯放入冰浴中冷却,抽滤固体,并用冷水洗涤,抽紧压干固体,仍得阿斯匹林粗品,熔点135C~136C。  3、将所得的阿斯匹林放入25毫升锥形瓶中,加入少量热的乙酸乙酯(不超过15毫升),在蒸汽浴上缓缓地不断地加热直至固体溶解,冷却到室温,或用冰浴冷却(6),阿斯匹林渐渐析出,抽滤得到阿斯匹林精品(7)。 三:(1):加热的热源可以是蒸汽浴,电加热套,电热板,也可以是烧杯加水的水浴,若加热的介质为水时,要注意:不要让水蒸汽进入锥形瓶中,以防止醋酐和生成的阿斯匹林水解。  (2):徜若在冷却过程中阿斯匹林没有从反应液中析出,可用玻璃棒或不锈钢刮勺。

轻轻摩擦锥形瓶的内壁,也可同时将锥形瓶放入冷浴中冷却促使结晶生成。  (3):加水时要注意:一定要等结晶充分形成后才能加入。加水时要慢慢加入,并有放热现象,甚至会使溶液沸腾,产生醋酸蒸汽;须小心,最好在通风橱中进行。  (4):当碳酸氢钠水溶液加到阿斯匹林中时,会产生大量的气泡,注意分批少量的加入,边加边搅拌,以防气泡产生过多引起溶液外溢。  (5):如果将滤液加入盐酸后,仍没有固体析出,测一下溶液的PH值是否呈酸性;如果不是,再补加浓盐酸至溶液PH值为2左右,会有固体析出。  (6):此时应有阿斯匹林从乙酸乙酯中析出。若没有固体析出,可加热将乙酸乙酯挥发掉一些,再冷却,重复操作。

  (7):阿斯匹林纯度可用下列方法检查:取2支干净试管,分别放入少量的水杨酸和阿斯匹林精品。加入乙醇各1毫升,使固体溶解。然后分别在每只试管中加入几滴10%的FeCl3(三氯化铁)溶液;盛水杨酸的试管中有红色或紫色颜色出现,盛阿斯匹林精品的试管中应是无色的(缺一不可)。

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